Bilirrubinas - Dúvidas

AST (TGO) quer dizer transaminase glutaminica
oxalicética ou transferase amino aspartate.
ALT (TGP) = amino alanine transferase ou gama glutamyl transpeptidase,

AP= fosfatase alcalina.

Células diferentes possuem enzimas diferentes dentro delas, dependendo da função da célula. As células do fígado possuem muitos AST,ALT e GGT dentro delas. Quando uma célula morre ou está afetada, as enzimas se espalham no sangue fazendo com que o nível delas aumente, permitindo que se saiba se as células analisadas estão sadias ou não.

O ALT é mais específico de doenças hepáticas do que o AST, pois o AST é produzido em outras lugares também (intestino, coração,músculo, etc). Então o AST será elevado, após um ataque cardíaco ou uma falha nos rins.

O GGTP e o AP são mais conhecidos por ser mais específicos de doença biliares, já que são produzidos pelas células do ducto biliar. Em doenças do fígado causadas por excesso de consumo de álcool, o AST tende a se mostrar alterado e mais elevado do que o ALT, enquanto que o reverso é verdadeiro para hepatites virais. No entanto esta generalização às vezes não é correta para este caso específico.

Algumas considerações a ponderar:

• Estes exames são importantes, porém não podem ser interpretados sem que haja uma avaliação clínica. Mesmo que eles sejam um parâmetro para verificar possíveis inflamações, seus resultados são muito flutuantes

• Os resultados não são lineares. Um AST de 300 não significa que seja duas vezes pior do que um a 150 (normal é menor que 50). Estamos acostumados a números como temperatura ou dinheiro! Se o termômetro acusa 35 C lá fora, isso quer dizer que está mais quente do que dentro de casa. E seu eu tenho R$100 e você R$80, quer dizer que tenho mais do que você. As enzimas hepáticas não se comportam desta forma. Um AST de 80 ou 100, tem o mesmo valor para um hepatologista

• Estes números nem sempre detectam todos os problemas hepáticos. Alguns pacientes com doenças hepáticas em estado avançado apresentarão níveis enzimáticos normais ou praticamente normais.

Podemos dizer que estes números são indicações de funções hepáticas?
Na verdade, não necessariamente. Infelizmente, são chamados de “testes para funções hepáticas”, mas na verdade não medem as funções por si só.

Então de que maneira se medem as funções hepáticas?

Existem outros exames que incluem a Albumina, Bilirrubina e Tempo de Protrombina, que são mais reais em termos de se medir as funções, mas os fatores clínicos devem sempre ser levados em consideração.

O que é Bilirrubina?

A bilirrubina é um sub-produto da hemoglobina, substância no sangue que carrega oxigênio. Normalmente quando as células do sangue envelhecem, são captadas e destruídas pelo baço. Quando isso ocorrre, a hemoglobina deve ser “partida” no fígado e transformada em bilirrubina para poder ser eliminada. Eventualmente, a bilirrubina é excretada pela bile e eliminada através das fezes.

O que ocorre quando a Bilirrubina está alta?

Quando o nível de bilirrubina se eleva para 3mg/dl (em media), as partes brancas dos olhos se tornam amareladas (icterícia) a urina fica escura e a pele fica amarela (amarelão). Pacientes que apresentam altos níveis de bilirrubina, podem também ter “coceiras”.

Indicadores Bioquímicos de Infecção pelo Vírus da Hepatite C

Na hepatite C crônica, há um aumento da ALT e da AST, que varia de 0 a 20 vezes, o mais comum sendo menos do que 5 vezes mais alto que o limite considerado normal.

Os níveis de Alanine aminotransferase estarão normalmente mais altos do que os de Aspartate Aminotransferase, mas este quadro pode ser revertido, caso ocorra em pacientes com cirrose.

A Fosfatase Alcalina e os níveis de Gama Glutamil Transferase são, na maioria das vezes, normais.Se estiverem elevados, pode ser indício de cirrose.

Fator reumatóide e baixa de plaquetas e glóbulos brancos podem indicar presença de cirrose ou doença avançada.

Níveis de Albumina e tempo de Protrombina são normais.

Níveis de Ferro e Ferritina podem estar ligeiramente alterados.

Painel deTestes de Funções Hepáticas

Um pedido de exame típico para disfunções hepáticas, consiste em:

Proteína Total

Albumina

Bilirrubina Total

AST

ALT

Fosfatase Alcalina

Este painel é somente de caráter informativo. Os exames deverão ser pedidos pelo seu médico, assim como os resultados deverão ser interpretados somente por ele.

A bilirrubina é o principal produto do metabolismo do heme da hemoglobina. Cerca de 70% a 80% da bilirrubina são provenientes da destruição dos eritrócitos velhos, 15% de fontes hepáticas, e o restante é proveniente da destruição de hemácias defeituosas na medula óssea e nos citocromos.

A hemoglobina é metabolizada no baço e no sistema reticuloendotelial, sendo degradadas em heme e globina, o anel heme é aberto, produzindo ferro livre e biliverdina, que é reduzida a bilirrubina pela enzima biliverdina redutase. Essa bilirrubina recém-formada circula no sangue ligada à albumina sérica (forma não-conjugada). É transportada pelo sistema porta até o fígado, onde penetra no hepatócito por dois mecanismos distintos: difusão passiva e endocitose.

Uma vez dentro do hepatócito, a bilirrubina desliga-se da albumina e forma um complexo protéico com as chamadas proteínas Y e Z. Logo depois, liga-se a um outro complexo chamado ligandina. É então transportada para o retículo endoplasmático liso, onde se torna um substrato da enzima glicuronil transferase, dando origem a um diglicuronídeo conjugado (mono- e triglicuronídeos também são formados). A bilirrubina, agora já conjugada, é transportada até a membrana celular. Na face oposta aos sinusóides e próxima aos canalículos biliares, ela é excretada diretamente, alcançando o trato intestinal, onde é metabolizada pelas bactérias da flora intestinal, formando os urobilinogênios. A maior parte dos urobilinogênios é absorvida e novamente excretada pelo fígado, e uma pequena fração é excretada pelos rins.

[editar] Os tipos de bilirrubina
Existem portanto dois tipos de bilirrubina circulantes - a conjugada, também chamada de bilirrubina direta, e a não-conjugada, chamada de bilirrubina indireta. No entanto, existe um terceiro tipo de bilirrubina, chamada de bilirrubina delta, do tipo conjugada de reação rápida e ligada à albumina permanentemente por uma ligação covalente. Pelas técnicas tradicionais, a bilirrubina delta era incluída nos resultados da bilirrubina direta (conjugada) e na bilirrubina total.

[editar] Bilirrubina Delta
Por estar fortemente ligada à albumina, a bilirrubina delta não é excretada pelos rins e permanece elevada por maior tempo. Na verdade, por períodos correspondentes à meia-vida da albumina (cerca de 19 dias), mesmo após a resolução da obstrução ou do período agudo da lesão hepática. Isso pode levar a falsas interpretações. Entretanto, atualmente, os métodos automatizados de última geração, especialmente a tecnologia de química seca, já separam a fração delta, que não é incluída em nenhuma das demais frações, nem mesmo no valor da bilirrubina total.

[editar] Interpretações de valores anormais
Um aumento dos níveis de bilirrubina sérica (hiperbilirrubinemia) reflecte-se numa cor amarela das escleras, das mucosas e da pele à qual se chama icterícia. Em aproximadamente 60% dos rescém nascidos apresentam icterícia. Acompanhando os mecanismos envolvidos no metabolismo da bilirrubina, é possível correlacionar o aumento de seus níveis séricos com alterações de uma das etapas do seu metabolismo. Os níveis séricos da bilirrubina indireta são determinados pela velocidade de produção e pela velocidade de remoção dessa bilirrubina da circulação. Os distúrbios que alteram a capacidade de depuração do fígado estão ligados à captação e/ou conjugação hepática. Os aumentos de bilirrubina indireta não levam ao aumento da bilirrubina na urina. Os níveis séricos da bilirrubina direta são determinados pela capacidade de excreção da bilirrubina pelo fígado, ou seja, pela integridade fisiológica do hepatócito e da permeabilidade das vias biliares intra- e extra-hepáticas. Patologias que alterem essas funções cursam com aumento da bilirrubina direta, e muitas vezes da bilirrubina indireta, e com a presença de bilirrubina na urina.

BILIRRUBINA E HIPERBILIRRUBINEMIA

A icterícia é um sintoma de grande interesse para o médico e o paciente, pois é a manifestação visível de uma doença, seja ela do fígado ou não, quando os níveis de bilirrubina no sangue ultrapassam 2 mg/dL. Ocorre amarelamento da pele e olhos, podendo ser acompanhada por colúria (urina escurecida).

Icterícia
Colúria

A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras hemoproteínas. Como a icterícia é causada por uma anormalidade no metabolismo da bilirrubina, compreender os passos da sua formação e excreção é fundamental na compreensão da icterícia.

Metabolismo da bilirrubina: (1) destruição do heme e formação da bilirrubina; (2) transporte da bilirrubina pelo plasma, ligada à albumina; (3) captação da bilirrubina do plasma pelo hepatócito; (4) conversão no hepatócito da bilirrubina não conjugada em conjugada; (5) transporte da bilirrubina conjugada pela membrana biliar.

O metabolismo do pigmento biliar pode ser alterado em vários passos e as combinações das alterações freqüentemente se sobrepõe. O nível plasmático de bilirrubina desconjugada ( ou bilirrubina indireta - BI ) depende diretamente da taxa de produção de bilirrubina e inversamente pela captação e conjugação pelo fígado, que a transforma em bilirrubina conjugada ( ou direta - BD )

Podemos, portanto, diferenciar as causas de hiperbilirrubinemia de acordo com o tipo de bilirrubina aumentada

Bilirrubina não-conjugada
Bilirrubina conjugada

Aumento da produção de bilirrubina
Hemólise
Eritropatias
Doença do fígado
Doença hepatocelular (ex: hepatites)

Hiperesplenismo, autoimune
Doença colestática (ex: CBP)

Eritropoese ineficaz (ex: talassemias)
Distúrbio do metabolismo
S. de Dubin-Johnson

Destruição de hematomas
Síndrome de Rotor

Redução da conjugação
Hiperbilirrubinemia neonatal
Colestase benigna

Jejum
Colestase da gravidez

Síndrome de Gilbert
Doenças extra-hepáticas
Doença do trato biliar (ex: tumor)

Síndrome de Crigler-Najjar
Doença pancreática (ex: carcinoma)

O aumento da bilirrubina indireta, sem doença do sangue, provavelmente ocorre quando a transformação da BI em BD está prejudicada

SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR

Algumas pessoas nascem com deficiência genética da enzima que faz esta transformação. Quando há a deficiência completa, chamamamos de Síndrome de Crigler Najjar tipo 1, uma rara doença em que o acúmulo da bilirrubina indireta é tanto que esta penetra no cérebro causando uma patologia cerebral chamada kernicterus, que costuma ser fatal. Após a infância, a bilirrubina indireta não consegue mais entrar no cérebro e o kernicterus não acontece mesmo que a BI suba muito.

Gilbert
Crigler Najjar I
Crigler-Najjar II

Bilirrubina total
1,0-5,0
>20
10-20

UDP-glucuronil-transferase
50%
0%
10%

Conjugado
Monoglucuronide
40%
0
95%

Diglucuronide
60%
0
5%

Kernicterus
Não
Sim
Raro

Herança
Variável
Autossômica recessiva
Autossômica recessiva

Mutação do gene da UDP-GT
Região promotora
Região de codificação
Região de codificação

Resposta ao fenobarbital
Sim
Não
Sim

Na Síndrome de Crigler Najjar tipo II, a enzima está muito diminuída, mas o suficiente para transformar parte da bilirrubina. Graças a isso, o único sintoma é a icterícia, a não ser quando ocorre infecções, quando a enzima "pára" e há risco de kernicterus. Com a ajuda de alguns medicamentos e tratando as infecções, conseguimos estimular estas enzimas até o final da idade em que é possível o desenvolvimento de kernicterus.

SÍNDROME DE GILBERT

A Síndrome de Gilbert é muito freqüente e ocorre em 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em até 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está reduzida em graus variados (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).

Em situações onde há redução mais acentuada da atividade da enzima, como na adolescência em meninos (fatores hormonais), após exercícios físicos, durante a menstruação e episódios de infecções e no jejum prolongado, a bilirrubina indireta no sangue pode aumentar o suficiente para deixar pele e olhos amarelados (icterícia).

Icterícia

Na Síndrome de Gilbert não há qualquer alteração na estrutura do fígado (avaliado pela biópsia) ou nos exames de função hepática ou de lesão hepatobiliar além da elevação de bilirrubina. É uma condição benigna, que não está relacionada a sintomas além da icterícia ocasional e prolongamento da icterícia neonatal (em recém nascidos).

Sintomas como fadiga, sonolência, náusea e desconforto abdominais não são causados pela Síndrome de Gilbert. O que acontece é que nas infecções, mesmo leves, pelo vírus da gripe, onde ocorrem estes sintomas, a enzima reduz sua função e provoca icterícia. Além disso, a síndrome pode ser descoberta em portadores de outras doenças, incluindo depressão e ansiedade (que também pode desencadear episódios de icterícia nos portadores da síndrome), que fazem exames e descobrem a elevação da bilirrubina indireta e erroneamente atribuem a isso a causa dos seus sintomas.

O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito prolongado, mas isso não significa lesão ao fígado. Isso é mais importante em relação a alguns quimioterápicos (medicações para câncer). O uso de álcool ou do roacutan (isotretinoína) não está contra-indicado em portadores.

Como a realização de pesquisa genética para o diagnóstico da Síndrome de Gilbert é um método muito caro e pouco eficaz (a mutação estudada pode não ser a que o portador tenha), o diagnóstico é primariamente de exclusão, ou seja, são realizados exames para descartar a possibilidade de doença do fígado e de hemólise, que serão todos normais com exceção da bilirrubina indireta, que estará aumentada (até 5,0 mg/dL).

Após a exclusão de outras doenças que elvam ao aumento da bilirrubina indireta, pode ser realizada dosagem de bilirrubinas em condições normais e após uma dieta hipocalórica de 24 horas, causando um aumento na bilirrubina indireta de 2 a 3 vezes. O mesmo aumento pode ser desencadeado pela administração endovenosa de ácido nicotínico. O fenobarbital, um medicamento utilizado para o tratamento de convulsões, estimula a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase e leva a redução na bilirrubina indireta, servindo como método diagnóstico.

A Síndrome de Gilbert não é contagiosa, não leva a doença do fígado nem a complicações a longo prazo. O único inconveniente é a icterícia em uma minoria dos portadores, que pode ser manuseada evitando-se os fatores desencadeantes (descritos acima), ou pelo uso de fenobarbital sob acompanhamento médico se a icterícia for freqüente ou intensa o suficiente para causar desconforto estético. Não impede o uso do álcool, que terá o mesmo efeito em portadores e não portadores (e deve ser utilizado com moderação por todos), nem a doação de sangue.

Essa pergunta enviada por e-mail reflete bem a maioria das dúvidas sobre a Síndrome de Gilbert:

Tenho uma filha de 14 anos e ela se sentiu mau após ficar um longo período sem alimentar ( uma tarde inteira ) em meados de junho. Por ela estar com uma cor amarela inclusive os olhos, resolvemos então levá-la ao pediatra. Chegando lá a principio a médica achou ser Hepatite o que foi descartado após análise dos exames de sangue. Fomos encaminhados a um Gastroenterologista e foram feitos outros vários exames de sangue e ficou comprovado que se tratava da Síndrome de Gilbert. Sua Bilirrubina se estabilizou em: BT - 3,4 BI - 2,8 BD - 0,6. Os médicos nos aconselharam diminuir o intervalo entre as refeições dela e faremos novos exames em agosto para verificar os níveis da Bilirrubina. Saliento que ela nasceu com icterícia e ficou internada por aproximadamente 05 dias (...) no sumário de alta consta o seguinte diagnostico - icterícia por incompatibilidade ABO.

Diante destas informações faço as seguintes perguntas:

Antes de mais nada, gostaria que entendesse que a Sd. de Gilbert não é uma doença, mas uma alteração do normal. Por uma atividade reduzida de uma enzima, o único sintoma é essa cor amarelada em situações de estresse, tanto emocional quanto física. Costuma haver melhora após a adolescência, portanto sua filha pode chegar a nem ter esse sintoma no futuro. A Sd. de Gilbert não causa lesões no fígado e em nenhum outro órgão, mas é uma condição hereditária e pode ser passada aos seus netos, mas isso não é motivo para preocupação.

1 - Se tivermos outro filho, corremos o risco desta criança ter este mesmo problema de incompatibilidade ?

Sim, desde que ele tenha sangue tipo B.

2 - Minha filha gerará filhos com esta mesma doença ?

Possivelmente sim, mas, como eu disse acima, não é uma doença.

3 - A diminuição entre refeições é a única maneira de controlar esta doença ?

A diminuição do intervalo entre as refeições é uma das melhores maneiras de evitar o amarelamento. Além disso, deve-se evitar exercícios intensos, medicamentos que sejam tóxicos ao fígado e infecções.

4 - Ela terá de conviver com isto para sempre ou tem cura ?

Após a adolescência os sintomas dificilmente aparecerão, mas não há cura, pois é uma condição genética.

5 - Ela pode praticar esportes com elevado esforço físico ( natação, academia, etc ...) ?

Pode, isso não fará mal algum, mas é possível que a icterícia ( amarelamento de pele e olhos ) apareça após exercícios físicos intensos.

6 - Ela possui um sopro inocente no coração, isto agrava a situação ou é indiferente ?

É completamente indiferente.

7 - Ela tem alergia a medicamento da família do Biofenac, isto prejudica em algo ?

Essa classe de anti-inflamatórios é hepatotóxica e deveria ser evitado pois poderia desencadear icterícia, mas já que ela é alérgica, isso seria apenas mais um motivo para não tomar diclofenaco.

8 - Existe algum alimento que contribui com a não transformação da BI em BD ?

Não há necessidade de qualquer tipo de dieta.

9 - Uma pessoa que nasce saudável ( níveis de BI < 1 ) corre o risco de adquirir esta doença ?

Não há relação entre a Síndrome de Gilbert e a icterícia neonatal que sua filha teve por incompatibilidade ABO.

BIBLIOGRAFIA

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Schmid, R. Gilbert's syndrome: a legitimate genetic anomaly? (Editorial) New Eng. J. Med. 333: 1217-1218, 1995.

Gilbert Syndrome Online Mendelian Inheritance in Man. Atualizado em 2004 (link)

Fevery, J e Blanckaert, N em Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999

O fígado por ser o órgão em que ocorre a maior parte das reação metabólicas, qualquer difunção deste, é de uma grande preocupação. A maior parte das doenças do fígado é acompanhada por Icterícia, ou seja, o doente fica com a pele em um tom amarelado.

Uma doença típica é a Hepatite, que tem origem viral. Ela pode ser classificada em tipo A, B, C, D, E.

Outra doença é a Cirrose, que é causada pela formação de tecido fibroso no fígado, substituindo o tecido morto.

Hemocromatose é uma doença genética que afeta o fígado.

Câncer de fígado é uma anormalidade nos hepatócitos, que se multiplicam descontroladamente, gerando sérios agravamentos.

Icterícia é o amarelamento da pele, da esclera dos olhos, e das mucosas devido ao alto nível de bilirrubina no sangue. Quando as hemáceas morrem, o grupo heme da hemoglobina das hemáceas é transformada em bilirrubina no baço. Essa bilirrubina é processada no fígado, e compõe a bile, sendo assim excretada; porém com o mau funcionamento do processamento da bilirrubina no fígado, esta se acumula no sangue. Em recém-nascidos, a icterícia pode ocorrer devido ao subdesenvolvimento do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos, o que impede o bom funcionamento do processamento da bilirrubina. Ela pode ser tratada com a exposição à luz azul de lâmpadas fluorescentes, pois esta transforma a bilirrubina em um fotoisômero hidrosolúvel, que permite a sua eliminação pelos rins.

A Hepatite é caracterizada por dores abdominais, febre, icterícia e dilatação do fígado. Com a morte dos hepatócitos, o tecido conjuntivo associado cresce nessas áreas afetadas, criando uma área fibrosa, caracterizando a Cirrose.

A Hepatite A é transmitida por um enterovírus, que pode entrar no organismo por comida contaminada. Este vírus causa a forma aguda da doença. Porém, o sistema imunológico produz anticorpos contra esse vírus, o que confere imunidade a uma infecção futura. Já existe vacina para este tipo de hepatite.

A Hepatite B causa a forma aguda e a crônica do doença em pacientes incapazes de eliminar o vírus. Ele pode ser transmitido através de transfusão de sangue, tatuagens, contato sexual, ou pela via placento-fetal. O sistema imunológico produz anticorpos contra o vírus da hepatite B, porém estes não são suficientes para cessar com a infecção, que se estabelece no DNA dos hepatócitos infectados. Logo, a contínua produção de vírus combinada com os anticorpos é a principal causa da doença do complexo imunológico. Já existe vacina para esse tipo de hepatite.

A Hepatite C ainda é desconhecida em muitos aspectos, porém sabe-se que não é transmitida sexualmente, mas sim por contato sangüíneo. Ela gera a forma crônica da hepatite, culminando na Cirrose. Ela pode ser assimtomática por até 20 anos. Pacientes com hepatite C tendem a contrair hepatite A e B também. Não há ainda vacina disponível.

A Cirrose é o resultado dos danos no hepatócitos pelas toxinas ou problemas metabólicos. Pois com a morte dos hepatócitos, este se repostos por tecido fibroso, alterando a conformação do fígado, o que diminui o fluxo sangüíneo por ele. Com essa diminuição do fluxo sangüíneo, o baço se hiperatrofia. O doente de cirrose apresenta as palmas das mãos avermelhadas, pontos vermelhos pelo corpo, hipertrofia das parótidas e fibrose nos tendões das mãos. A cirrose não tem cura mas tem tratamento que pode diminuir os efeitos desta.

A Hemocromatose é uma doença genética, que causa o acúmulo de ferro no sangue, devido a uma falha no processamento desta no dieta. Um gene anormal não produz a sua proteína que reduz a absorção de ferro, portanto o corpo passa a ficar com altas concentrações de ferro no sangue. Esse ferro é armazenado como Ferritina. Depois passa a ser armazenado como um produto da ferrtina, a hemosiderina, que é extremante tóxica aos tecidos. Ela causa Cirrose, resistência a insulina (o que pode causar o diagnóstico de Diabets Mellitus), além de disfução erétil. O melhor tratamento é o controle da dieta, evitando carnes vermelhas, ricas em ferro.

O Câncer de fígado é caracterizado como um descontrole na divisão celular do hepatócitos. Pode ser tratado com a remoção cirúrgica do tumor, ou através da quimioterapia, que destrói as células com alta taxa de divisão (principal caracterítica do câncer), porém esta pode afetar células com alta taxa de mitose, como as células-tronco hematopoéticas.

Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina